替加环素为什么不建议单用(替加环素)

一、注射用替加环素的药理毒理

药理作用：替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受β内酰胺酶（包括超广谱β内酰胺酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变（如旋转酶/拓扑异构酶）等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说，替加环素为抑菌剂。无论体外试验或[适应症]所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数菌株具有抗菌活性：需氧及兼性需氧革兰阳性菌粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株）金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）无乳链球菌咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）化脓性链球菌需氧及兼性需氧革兰阴性菌弗劳地枸橼酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌厌氧菌脆弱拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌普通拟杆菌产气荚膜梭菌微小消化链球菌体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌活性，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少90%菌株的体外最低抑菌浓度（MICs）低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全性和有效性尚未被足够的对照良好的临床试验所证实。需氧和兼性需氧革兰阳性菌鸟肠球菌酪黄肠球菌粪肠球菌（万古霉素耐药菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感和耐药菌株）鸡鹑肠球菌产单核细胞李斯特菌表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）溶血葡萄球菌需氧和兼性需氧革兰阴性菌鲍曼不动杆菌嗜水气单胞菌克氏柠檬酸杆菌产气肠杆菌多杀巴斯德菌粘质沙雷菌嗜麦芽窄食单胞菌厌氧菌吉氏拟杆菌卵性拟杆菌消化链球菌属紫单胞菌属普雷沃菌属其他细菌脓肿分枝杆菌龟分枝杆菌偶发分枝杆菌药敏试验方法在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择最有效的抗菌药物。稀释法抗菌药物最低抑菌浓度（MICs）的测定采用定量法。这些MICs可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MICs应采用基于稀释法（肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法）的标准化操作或等量采用标准化接种物及替加环素浓度来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌，MICs须在新鲜配制（12小时内）的测试介质中进行。MICs值应该根据表5所提供的标准进行判读。扩散法需要测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。其标准操作需要采用标准化接种物浓度。此操作使用15μg替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。结果判读包括纸片扩散法所测直径与替加环素MIC结果之间的相互关系。实验室提供的关于使用15μg替加环素纸片进行的标准单纸片药敏试验结果应该根据表5进行判读。厌氧技术由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立，替加环素厌氧药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。报告为“敏感”则提示，如果抗菌化合物达到通常可以达到的浓度，那么病原菌很可能被抑制。报告为“中间”则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告为“耐药”则提示，即使抗菌化合物达到通常可以达到的浓度也不足以抑制病原菌，此时应该选用其他治疗药物。质量控制与其他药敏试验技术相似，为了控制实验室标准化操作的技术层次，需要采用实验室对照菌株。标准替加环素粉末应能提供表6所示的MIC值。采用15μg替加环素纸片的扩散技术应该达到表6所示的标准。毒理研究：重复给药毒性：在2周研究中，以AUC计算，分别给予大鼠和狗8倍和10倍于人每日剂量的替加环素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在2周的给药之后，这些改变呈可逆性。给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。遗传毒性：在一组测试（包括中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变检测、CHO细胞（HGRPT基因座）体外正向突变检测、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变检测以及体内小鼠微核检测）中，均未发现替加环素具有致突变作用。生殖毒性：按照AUC计算，替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的5倍也不影响大鼠的交配或生育力，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。致癌性：未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。其他：在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素与组胺反应有关。

二、替加环素的作用机制

替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌（如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等）敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。

替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄，其平均消除半衰期范围为27小时（单剂量100mg）～42小时（多剂量）。

三、注射用替加环素的不良反应

临床试验经验由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有2514例患者接受了替加环素治疗，其中7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。表1所列为到疗效检验访视为止，治疗中出现的发生率≥2%的不良反应的发生率。表1.到疗效检验访视为止，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率(%)(≥2%) a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。对全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为3.0%(110/3646)。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6%(95% CI 0.1, 1.2)（见表2）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。 CAP=社区获得性肺炎；cIAI=复杂性腹腔内感染；cSSSI=复杂性皮肤和皮肤软组织感染； HAP=医院获得性肺炎；VAP=呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI=糖尿病足感染。*替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的95%CI。**校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应95%CI。a这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。注：临床试验包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307[在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验]和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7%和6%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为2%和1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1～2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占17%，中度占8%，重度占1%），呕吐的发生率为18%（轻度占11%，中度占6%，重度占1%）。复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9%，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25%和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24%和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（[1%）。下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（[2%）：全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，感染性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎心血管系统：血栓性静脉炎消化系统：食欲减退，黄疸，排便异常代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症神经系统：嗜睡特殊感觉：味觉倒错血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少皮肤及其附属结构：瘙痒泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多上市后经验下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。•过敏反应/类过敏反应•急性胰腺炎•肝脏胆汁瘀积和黄疸•严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征

四、替加环素的药理特点

抗菌谱广

临床研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)，无乳链球菌，咽峡链球菌属(包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌)，脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌,阴沟肠杆菌,大肠埃希氏杆菌,产酸克雷伯菌,肺炎克雷白菌,粪肠球菌(仅万古霉素敏感株),金黄色葡萄球菌(仅甲氧西林敏感株),咽峡链球菌属(包括咽峡链球菌，链球菌中间型和星群链球菌),脆弱拟杆菌,多形拟杆菌,单形拟杆菌,普通拟杆菌,产气荚膜梭菌,微小消化链球菌等引起的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI）。

不易产生耐药性

研究表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素适用范围会更广。

半衰期长

单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便。

用量较小

参考惠氏临床试验数据,给予替加环素(初始剂量100mg，维持剂量50mg，每12h)，对照组静脉注射万古霉素联合氨曲南(1g/2g，每12h)或亚胺培南/西司他汀(“泰能”200~500 mg/200~500mg[按照体重和肌酐清除率]，每6h给予维持量)，疗程相近，两组比较，疗效相当，替加环素甚至较好，但无统计学差异。替加环素用量极低。