替加环素的作用与功效副作用(替加环素)

一、替加环素的药理特点

抗菌谱广

临床研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)，无乳链球菌，咽峡链球菌属(包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌)，脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌,阴沟肠杆菌,大肠埃希氏杆菌,产酸克雷伯菌,肺炎克雷白菌,粪肠球菌(仅万古霉素敏感株),金黄色葡萄球菌(仅甲氧西林敏感株),咽峡链球菌属(包括咽峡链球菌，链球菌中间型和星群链球菌),脆弱拟杆菌,多形拟杆菌,单形拟杆菌,普通拟杆菌,产气荚膜梭菌,微小消化链球菌等引起的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI）。

不易产生耐药性

研究表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素适用范围会更广。

半衰期长

单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便。

用量较小

参考惠氏临床试验数据,给予替加环素(初始剂量100mg，维持剂量50mg，每12h)，对照组静脉注射万古霉素联合氨曲南(1g/2g，每12h)或亚胺培南/西司他汀(“泰能”200~500 mg/200~500mg[按照体重和肌酐清除率]，每6h给予维持量)，疗程相近，两组比较，疗效相当，替加环素甚至较好，但无统计学差异。替加环素用量极低。

二、替加环素的作用机制

替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌（如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等）敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。

替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄，其平均消除半衰期范围为27小时（单剂量100mg）～42小时（多剂量）。

三、注射用替加环素的不良反应

临床试验经验由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有2514例患者接受了替加环素治疗，其中7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。表1所列为到疗效检验访视为止，治疗中出现的发生率≥2%的不良反应的发生率。表1.到疗效检验访视为止，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率(%)(≥2%) a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。对全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为3.0%(110/3646)。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6%(95% CI 0.1, 1.2)（见表2）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基础疾病的恶化或并发症的结果。 CAP=社区获得性肺炎；cIAI=复杂性腹腔内感染；cSSSI=复杂性皮肤和皮肤软组织感染； HAP=医院获得性肺炎；VAP=呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI=糖尿病足感染。*替加环素治疗组和对照药治疗组中患者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型的95%CI。**校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应95%CI。a这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。注：临床试验包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307[在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染患者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验]和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7%和6%。替加环素治疗组脓毒血症/感染性休克严重不良事件的发生率较对照组高，分别为2%和1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1～2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占17%，中度占8%，重度占1%），呕吐的发生率为18%（轻度占11%，中度占6%，重度占1%）。复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35%和 9%，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25%和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24%和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1%）和呕吐（1%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（[1%）。下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中并不常见（[2%）：全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，感染性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎心血管系统：血栓性静脉炎消化系统：食欲减退，黄疸，排便异常代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症神经系统：嗜睡特殊感觉：味觉倒错血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少皮肤及其附属结构：瘙痒泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多上市后经验下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。•过敏反应/类过敏反应•急性胰腺炎•肝脏胆汁瘀积和黄疸•严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征

四、注射用替加环素说明书

注射用替加环素是用于感染性疾病的药物，是一个注射剂。下面是我整理的注射用替加环素说明书，希望对大家有所帮助。

注射用替加环素商品介绍

通用名：注射用替加环素

生产厂家:美国惠氏

批准文号：注册证号H20110424

药品规格：50mg*10支/盒

药品价格：￥0元

注射用替加环素说明书

【商品名】泰阁

【通用名】注射用替加环素

【英文名】Tygacil

【成份】主要成分：替加环素。

辅料为：乳糖一水合物、盐酸、氢氧化钠和注射用水。

【性状】替加环素为橙色冻干块状物或粉末。

【适应症】

替加环素适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：

复杂性腹腔内感染：弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽峡炎链球菌族(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。

为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用替加环素作为经验性单药治疗。

为了减少耐药细菌的出现并维持替加环素及其他抗菌药物的有效性，替加环素应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。

【用法用量】

静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，每12小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药1次，每次约30-60min。

替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5-14天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。

轻至中度肝功能损害(Childpugh分级A和B级)患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者(Childpugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后每12小时25mg。重度肝功能损害患者(Childpugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应。

肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。

【药物过量】

替加环素过量尚无特殊治疗措施。单剂量静脉给予健康志愿者替加环素300mg(60min以上)可导致恶心和呕吐的发生率增加。

在小鼠中进行的单剂量静脉给药毒性研究结果显示，雄性小鼠的估计半数致死量(LD50)为124mg/kg，雌性小鼠的LD50为98mg/kg。两种性别大鼠的LD50均为106mg/kg。血液透析不能显著清除替加环素。

【禁忌】注射用替加环素禁用于已知对替加环素任何成分过敏的患者。

【不良反应】

治疗中出现的常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1-2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%(轻度占17%，中度占8%，重度占1%)，呕吐的发生率为18%(轻度占11%，中度占6%，重度占1%)。

复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为35%和9%，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染(cIAI)患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25%和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎(CABp)患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24%和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。

替加环素治疗组与中止治疗相关的常见原因为恶心(1%)和呕吐(1%)。对照组与中止治疗相关的常见不良事件为恶心(<1%)。

【注意事项】

肠穿孔：当考虑单用替加环素治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染(cIAI)时，应该谨慎。在cIAI临床研究中(n=1642例)，6名接受替加环素治疗的患者和2名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症/感染性休克。

6名接受替加环素的患者ApACHEII评分(中位数=13)较2名接受亚胺培南/西司他丁的患者(ApACHEII评分为4和6)高。由于两治疗组间基线ApACHEII评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。

四环素类药物效应：替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用(后者导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症)。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。

二重感染：与其他抗生素类制剂相似，替加环素的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。

耐药菌的发展：在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方替加环素不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。

【儿童用药】

18岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于18岁以下患者。

【老年患者用药】

在III期临床试验共2514名接受替加环素治疗的患者中，65岁及以上共664名，75岁及以上共288名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。替加环素只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。

哺乳期妇女：尚不清楚替加环素是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以替加环素应用于乳母时应谨慎。

【药物相互作用】

替加环素能使地高辛的Cmax轻度降低13%，但对地高辛的AUC或清除率并无影响。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量。

健康受试者同时应用替加环素(首剂100mg，然后每12小时50mg)和华法令(单剂量25mg)可导致R-华法令和S-华法令的清除率分别减少40%和23%，Cmax分别升高38%和43%，AUC分别增加68%和29%。替加环素未显著改变华法令对INR的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。

人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列6种细胞色素p450(CYp)亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些CYp450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率。

抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。

【FDA妊娠分级】

D级:有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益(例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病)。

【用药须知】

应该告知患者，包括替加环素在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染(如普通感冒)。当采用替加环素治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。

遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：(1)降低及时治疗的有效性;(2)增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用替加环素或其他抗菌药物治疗。

腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在后一剂抗生素后的2个月或数月，患者会有水样便和血便(有或没有胃痛和发热)。如果发生，患者应该尽快告知医生。

【药理作用】

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。

替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。

替加环素不受四环素类两大耐药机制(核糖体保护和外排机制)的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。

替加环素不受β内酰胺酶(包括超广谱β内酰胺酶)、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变(如旋转酶/拓扑异构酶)等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。总体上说，替加环素为抑菌剂。

【毒理研究】

重复给药毒性：在2周研究中，以AUC计算，分别给予大鼠和狗8倍和10倍于人每日剂量的替加环素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在2周的给药之后，这些改变呈可逆性。

给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。

遗传毒性：在一组测试(包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞体外染色体畸变检测、CHO细胞(HGRpT基因座)体外正向突变检测、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变检测以及体内小鼠微核检测)中，均未发现替加环素具有致突变作用。

生殖毒性：按照AUC计算，替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的5倍也不影响大鼠的交配或生育力，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。

致癌性：未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。

其他：在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素与组胺反应有关。

【药代动力学】

分布：根据临床研究(0.1-1.0ug/mL)观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71-89%。替加环素的稳态分布容积平均500-700L(7-9L/kg)，提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血浆容积。

代谢：替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体(每种成份均未超过给药剂量的10%)。

排泄：14C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。

【贮藏】

配制之前，替加环素应该贮藏于20-25°C，允许偏差为15-30°C。替加环素复溶后可在室温下贮藏达24小时(若复溶后在室温下以输液瓶或静脉输液袋贮藏瓶，则可达6小时)。

相应地替加环素复溶后应立即与0.9%氯化钠注射液(USp)或5%葡萄糖注射液(USp)混合后在2-8°C冷藏条件下可贮藏48小时。替加环素复溶后应立即用静脉输液转移并稀释，以供静脉输注。

【有效期】24个月。

【规格】50mg*10支/盒

【批准文号】注册证号 H20110424

【生产厂家】美国Wyeth parenterals Division of Wyeth Holdings Corporation

注射用替加环素使用常见问题

注射用替加环素是用于感染性疾病的药物，是一个注射剂。注射用替加环素在临床上的应用广泛，不仅有显著的疗效，且对人体的副作用少。那么，注射用替加环素有杀菌作用吗?

注射用替加环素是有杀菌作用的。注射用替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但注射用替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。说明注射用替加环素抗细菌耐药性的能力优于其它四环素类药物。

注射用替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌(如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等)敏感。铜绿假单胞菌对注射用替加环素耐药。

注射用替加环素在临床上适用于18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗，如复杂性皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染。注射用替加环素给药后有22%以原形物经尿液排泄，其平均消除半衰期范围为27小时(单剂量100mg)～42小时(多剂量)。